李彦宏发起创立,这家“造药新势力”推出免疫机器人,要变革传统药物研发模式

智东西(公众号:zhidxcom)
作者 | ZeR0
编辑 | 漠影

免疫系统,是人类抵御疾病的自然防线。

免疫出问题,就会造成各类肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、纤维化疾病,乃至加速衰老。

在人体免疫系统中,数十类在不同组织器官环境有不同特征的免疫细胞族群,与每个细胞上决定其功能的数以万计的蛋白质,共同形成了复杂的万亿关系级别的功能调控网络,并在不同人群中有各不相同的亚型。

面对如此复杂的系统,现有的免疫调控药物却只能做到针对通用人群、单一或少数靶点进行调控,缺乏对病人亚群和疾病异质性的精细设计,使得药物的安全性、有效性特别是长期有效性成为重大难题。

再加上高昂的药物研发成本,今天的药物研发没能针对小病种、罕见病、亚型疾病,去做充分的投入产出比的合理假设,致使许多小众疾病的患者迟迟无药可医。

百度创始人李彦宏创立的创新药企百图生科,正试图通过结合人工智能(AI)、生物等前沿技术的创新方法,来改变这一现状。

百图生科创立于2020年11月底,是中国首家生物计算引擎驱动的突破创新药物研发平台企业。

不过,百图生科并不算是“百度系”。就像特斯拉创始人马斯克在特斯拉之外成立的太空探索公司SpaceX一样,百图生科是李彦宏以个人股东身份发起创立的一家独立公司。

今年9月9日,它首次对外披露了其基于生物计算引擎de novo设计的全新蛋白质药物——“ImmuBot”(免疫机器人),意图实现对免疫系统的精准重编程,治疗上百种免疫相关疾病。当日,百图生科北京中心实验室亦宣布正式运营。

近日,百图生科CEO刘维、百图生科首席AI科学家宋乐博士接受智东西等媒体的采访,深入解读中国免疫制药面临的核心痛点,并分享了百图生科通过技术组合克服这些挑战、大幅提升药物研发的具体思路和后期规划。

一、治疗中国特色恶性肿瘤,需破解免疫系统挑战

建设健康中国,当前面临很多挑战,重大疾病便是其中之一。

据著名分子肿瘤学家、中国工程院院士、百图生科科学顾问委员会主席詹启敏分享,重大疾病有两种,一是重大非传染性疾病,如恶性肿瘤、心脑血管、糖尿病、代谢疾病、神经退行性疾病等;另一种是重大传染性疾病,即新发突发传染性疾病,如新冠肺炎。

免疫治疗在解决肿瘤问题方面发挥着关键作用。“我们常说基础不牢,地动山摇,免疫出问题,全身会出现很多的问题,包括肿瘤,包括感染性疾病,也包括很多代谢性疾病。”詹启敏谈道,“过度免疫不行,没有免疫也不行,它一定要在非常健康的状态。”

他提及一些数据,恶性肿瘤现在每年新发病例450万,在我国,上百万人死于肿瘤。与发达国家相比,我国的五年生存率刚刚突破40%,而美国大约是67%,英国、加拿大、日本接近80%,北欧有些国家超过了80%。

中国有一些特色肿瘤,在欧美致死率不高,但在国内却病例广泛,比如肝癌、食管癌、胃癌等。詹启敏认为:“解决中国特色肿瘤的责任就在中国的医学家、科学家和企业家身上。”

李彦宏发起创立,这家“造药新势力”推出免疫机器人,要变革传统药物研发模式▲百图生科科学顾问委员会主席詹启敏院士

当前国内肿瘤治疗还面临一个关键挑战,绝大部分西药处方中的药物的专利都由国外首创,进口药成本很高,各种医疗设备也极度依赖进口。随着国际关系愈发复杂,这些都存在“卡脖子”的风险。

如何解决这些问题,提高国产化药物及医疗设备的占比?詹启敏认为,这需要通过科技手段,包括在高校及科研院所的基础性研究,还有创新的产业链,将前沿基础性研究转化成真正的成果,来解决诊断、治疗的需求。

这便是百图生科建设的初衷所在。

“用科技解析生命科学的奥秘,比如为国家的制药和前沿科技,最终目标还是服务于健康中国建设,服务于为人类消除疾病、促进健康,这是我们的初心。”詹启敏说。

免疫机器人,就是百图生科交出的阶段性答卷。

二、免疫药研痛点:系统复杂、制药成本高、难以顾及小众患者

百图生科致力于结合前沿AI和生物技术,构建高通量干湿闭环的生物计算引擎,建模蛋白质、免疫细胞、免疫系统的复杂规律。

“百图跟很多同学的想象不一样,有人一直觉得我们是更软的一家AI公司,我觉得不是,我们是一家很硬的公司。”百图生科CEO刘维告诉智东西,百图生科60%~70%的力量都花在新的前沿生物技术研发上,通过借助其高通量实验技术进行各种复杂的实验,证明其创新研发药物的有效性。

李彦宏发起创立,这家“造药新势力”推出免疫机器人,要变革传统药物研发模式▲百图生科CEO刘维

在他看来,在计算领域,中国正越来越与中国主流接轨,但在生物领域,中国还处于正在追赶乃至齐头并进的周期,当前中国本土做前沿创新的药企很少,整体以贸工技追随和超越国外为主。

因此,中国的生物计算或AI制药公司,通常选择两种路径:一是对主流药物设计做提速提效,它的导向可能是CRO,也有可能自己做药,但自己做的药本质上跟大药厂的药相对雷同;另一条路径就是做更创新的药物设计假设,用更创新的生物技术来实现这个目标驱动这个假设的成立。

刘维谈道,目前,国内走前一条路径的更多,国外走后一条路径的更多,这是百图生科为什么坚决走第二条路径的原因。

“我们有信心把创新药(尤其针对中国特色病种的药)的开发成本做得更低,患者收益更好,这些病种本身也能赚到钱。”刘维说,或许一些病种前期不那么赚钱,但能够带动其生物计算引擎的能力提升,同时能够造福在等待有效药物的中国特色患者人群。

他谈道,百图生科免疫机器人平台设计出的药物是高度复杂的创新蛋白质,大多在自然界并不存在,因为不能依赖生物筛选的基础,其潜在设计空间趋于无限大,为设计带来了极大的挑战。

具体而言,其解法是借助生物计算的高效de novo设计能力,在超大算力加持下,迅速对大量候选蛋白质的各功能指标、可开发性指标等维度进行评估,再通过高通量实验体系高速验证迭代收敛,使de novo设计成为可能。

三、全新药物平台,4大创新特点拆解

基于百图生科生物计算引擎的de novo设计,此次发布的免疫机器人既是一个药物,也是一个平台。

“因为它是比较复杂的蛋白质,我们形象地就把它称为机器人,而且功能上也有机器人的特性。”刘维解释说,它可能到人体内就是三头六臂、非常复杂的蛋白质,这个蛋白质有很多只手,每只手可以去抓不同的靶点,它可能还有头和身体,起到不同的功能,由于具备可编程性,它能按照编程要求,设置碰到A靶点、B靶点的操作步骤等。

同时,它也是一个平台,能支持做多种不同免疫机器人的药物。“我们今天针对不同的疾病,很多药物的构件可以复用,有点像乐高玩具。”他打了个比方,这套“乐高”可以组合拼出很多不同的存在,拼出来的每一个存在其实都是免疫机器人。

据他分享,百图生科ImmuBot平台上的每个“机器人”药物均由多个免疫功能弹头、组织导航弹头、微环境传感器、可编程控制器等构件组装而成,具备弹头高性能、组合多靶向、编程式控制、构件式组装4大创新特点:

1、弹头高性能。药物设计的一大挑战是不容易在生物筛选中找到能精准定位目标靶点的药物。基于AI技术,ImmuBot为每一个靶点配备了恰当亲和力、精准定表位、精准功能激发的高性能弹头,并可实现相对其他同族蛋白的高特异性设计,极大提高有效性和安全性。

2、组合多靶向。基于生物计算引擎的靶点组合挖掘和多弹头桥接药物设计,ImmuBot可实现对多个组织特异性靶点、免疫功能靶点的组合靶向,使其具备强大的精准靶向、免疫细胞招募、作用于多个免疫机制、防止耐药逃逸等功能优势。

3、编程式控制。通过创新蛋白质设计,ImmuBot可实现对人体微环境、细胞因子等的传感器感知,实现AND、OR、IF等条件触发功能,从而实现在特定疾病微环境内激活、针对患者情况选择性激活、序贯弹头激活等高级功能,实现对免疫系统的精准重编程。

4、构件式组装。每个ImmuBot均由多个免疫功能弹头、组织导航弹头、微环境传感器、可编程控制器在适合的底座上由生物计算引擎组装而成,各类构件均可预制、多次复用、快速组装,不仅确保了单体药物的最佳性能,而且带来整体药物研发10-100倍的效率提升,为针对细分人群、疾病亚型、罕见病的精细化药物设计带来新的可能。

这些特点使得ImmuBot平台能够实现传统抗体药物无法实现的复杂作用机制,有望为大量未被满足的临床需求提供新的解决方案。

四、AI大模型驱动,50余种项目在研,已构建生态开放平台

刘维认为,生命科学行业的本质特点决定着,真正的创新能够从0-1解决一大批患者的问题,无论社会价值还是经济价值都非常可观。

因此,百图生科前期敢于投入几十亿乃至上百亿美元,希望打造一家大型的平台型药企,来逐渐做出更成熟的技术平台、较大的资产组合、更多的临床试验,来将免疫机器人平台推向市场。

“今天整个生命科学行业,全球范围内有很多千亿美金的药企,中国的药企能到这个体量的还比较少,因为总体上创新性不够。”刘维说,百图生科争取未来成为一家千亿规模的药企。

再有野心一点,万亿价值的科技公司很多,但药企反而没有万亿价值,这个行业利润也很高,市场也没有天花板,为什么没有一个万亿价值的企业?

在他看来,某种意义上,也是因为药企内部研发效率决定,他希望生物计算引擎驱动的药物,能够更加贴近平台化科技公司的属性,百图生科也能够变成更大规模平台型的科技公司。

但作为一种突破性药物平台,ImmuBot免疫机器人的开发之路难免会充满坎坷,百图生科何以有信心实现其成功落地?

据刘维介绍,资产组合、引擎技术、生态平台是其核心支撑。

1、资产组合:覆盖大批肿瘤及自免疾病

基于免疫机器人技术平台高效研发的特色优势,百图生科正在构建一个大型的创新药物资产组合,包括10余类自主靶点挖掘项目、30余个构件研发项目、10余个自主和合作药物研发项目。

这个大规模资产组合覆盖了大批肿瘤和自免疾病,特别是中国高发的胃癌、肝癌等临床需求强烈的病种,也覆盖了近10种主要的免疫细胞、为每类免疫细胞准备了创新的弹头。

随着大批构件项目的研发推进,未来百图生科会自主或与合作伙伴联合,高效地推出更多的药物管线。目前,百图生科已在10余个项目上取得HIT、LEAD等进展,预计明年将实现首批ImmuBot项目进入全球临床。

2、引擎技术:AI大模型驱动,形成高效的干湿闭环

大规模资产组合背后,是AI大模型驱动的高通量干湿闭环生物计算引擎。

这一引擎通过一系列底层技术创新的“大科学装置”,包括万亿关系的多组学免疫图谱、千亿参数的蛋白质/免疫计算大模型、亿级数据生产量的高通量免疫模拟实验系统等关键技术,形成了高效的干湿闭环,将解码复杂免疫系统、de novo设计全新的蛋白质药物变为可能。

据宋乐解释,生物大模型体系有四层嵌套结构,涉及蛋白质单序列、蛋白质相互作用、细胞层面、细胞系统层面这四层不同的信息,用嵌套方式即是为了更好地将这些信息通过跨模态模型进行融合。

李彦宏发起创立,这家“造药新势力”推出免疫机器人,要变革传统药物研发模式▲百图生科首席AI科学家宋乐解读生物计算引擎

针对生物大模型复杂的数据问题,其团队在下层主要是输入式蛋白质序列本身,上层模型同时用了一些蛋白质相互作用信息,以及蛋白质在细胞里面表达量,或是基因表达量同时建模,这些数据在格式上或者在ID上可以对齐。

宋乐说,过去一年,百图生科经过精细化的处理,已经把这些数据对齐,使得大规模预训练可以跨模态使用这些数据,下层模型能帮助上层模型做得更好。

3、生态平台:构建“卓越计划”开放平台

为了加速ImmuBot的开发,百图生科还构建了“卓越计划”开放平台,与前沿生物技术专家、药物开发专家和临床专家等卓越开发者伙伴携手合作,发挥各自优势,联合开发更多疾病领域、更多调控机理的免疫机器人药物。

目前,已有30余个靶点挖掘、药物设计领域的卓越开发者项目进行中。

五、北京中心实验室落成运营,“解码免疫”再提速

过去数十年,科学界积累了大量对生物体进行读和写的技术,这些技术在科学领域很多单点都得到了验证。

但今天,还没有哪一家大型药厂把这些技术整合起来,去做高通量干湿闭环体系,而且这个体系中除了生物技术之外,还要有AI大脑整合理解这些数据的读,并且预测出来合适的东西去写,再来不断的闭环。

值此时机,百图生科希望扮演这样一个整合者的角色,并筹备建设了其北京中心实验室。

2021年,百图生科与海淀区政府达成战略合作,在海国投贝伦产业园区建设百图生科北京中心实验室,建筑面积超过5000平方米。

这也是百图生科自苏州工业园区研发中心6000平米实验室之后,建设的又一个大型研发中心。

作为百图生科自主研发的“高通量免疫实验系统”的核心基地,该实验室内部设有大规模高通量自动化验证实验室、CLIA标准组学实验室、微流控芯片实验室、类器官实验室、免疫细胞和基因编辑技术实验室等一系列研究实验室。

通过自主研发的高通量CRISPR系统、类器官系统、微流控系统、计算光学系统,融合基因编辑、类器官、机器视觉、单细胞组学、自动化等一系列先进技术,该实验室能够实现对人体免疫系统的高度仿真,从而为免疫靶点发现、免疫机器人药物验证提供关键的高通量干湿闭环能力。

据悉,百图生科将基于北京中心实验室实现每年上亿组的实验数据产生,加速解码免疫的过程。

该实验室每年能产生上亿条真实世界的数据,可以高度还原对人体免疫细胞的编辑、扰动,高效地进行大量实验验证,并使用叠加了领域知识的AI大规模预训练模型对免疫细胞、免疫系统进行高速分析,所有的实验效果都可以反馈到生物引擎用于持续的迭代。

六、团队规模接近300人,已投资多家AI药研、前沿生物技术公司

如今,ImmuBot的“发明家们”,已经接近300人,团队规模还在快速增长。

这支世界级生物+计算团队令刘维感到自豪,他们中有多位计算侧的领军人物,有约100名博士和研究院级别的研究人员、从事过上百项新药研发,15万以上的论文引用,很多管理者管理过5000人以上的团队规模。

刘维谈道,百图生科也投了很多做AI药物设计、生物传感器及各种前沿生物技术等的公司,希望有机会把单点的、得不到充分整合的技术整合在一起,串联成一个生物大系统,再与AI、具体的药物研发问题、临床专业能力闭环。

“这些需要很大的代价,它需要一个大公司级的投入体量,同时又有创业公司的创新性,今天任何一个药厂和大的互联网公司都有它自己的主赛道和惯性,这也是做百图生科的原因。”

百图生科创始团队自身已经提供较稳定的资金投入,去年7月又完成了由主流机构参投的首次外部融资,融资规模上亿美元。

刘维透露道,百图生科计划在今年或者明年合适的时候,随着药物研发到达里程碑,希望在市场上获得更多的全球优质投资者的关注。

结语:AI药物设计,为全球超十亿受免疫疾病影响的患者带来新可能

正如刘维所言:“用计算解码免疫,为全球超十亿受免疫疾病影响的患者带来新可能。”

用生物计算,做First-in-class药物,是AI药物设计的最高理想,也必须做到长期主义的坚持。刘维说,向这样的理想迈进,注定风险很大、周期很长,但百图生科创立的使命就是用数据科学技术改善生命,而且是用radically的节奏改善生命。

“我们希望在这个领域能有一批自己领先的专利,这是一条很激进的路径,也是一条很革命性很彻底性的路径。”他谈道,“患者在等待,我们在加速,希望大家继续支持我们解码免疫的探索。”

百图生科也在从互联网行业学习提高效率,包括快速循环的组织方法、系统工程能力、从并行多个项目研发中互相借鉴经验的能力、和AI模型快速迭代能力,以加速探索未知世界的过程。

尽管探索之路才刚刚起步,但像ImmuBot的创新研发成果,正在为人类消除疾病、促进健康的事业带来新的希望。